Năm 1862, sau khi triều đình Huế ký Hòa ước Nhâm Tuất nhượng hẳn ba tỉnh miền Đông Nam Kỳ là Biên Hòa, Gia Định và Định Tường cho Pháp, Nguyễn Đình Chiểu đã đưa gia đình rời Cần Giuộc xuống Ba Tri (bấy giờ thuộc tỉnh Vĩnh Long).[3] Vùng đất Ba Tri khi đó được xem là nơi xa xôi, còn nhiều rừng rậm hoang vu, dân cư còn thưa thớt.[4] Ông cất được một ngôi nhà lá tại làng An Bình Đông (nay thuộc thị trấn Ba Tri).[5] Tại đây, ông tiếp tục dạy học, bốc thuốc chữa bệnh cho người dân. Bên cạnh đó, Nguyễn Đình Chiểu vẫn liên lạc với các nhà thơ Phan Văn Trị, Huỳnh Mẫn Đạt và đặc biệt ông thường viết thư từ liên hệ với Trương Định.[6] Giai đoạn này, Nguyễn Đình Chiểu sáng tác nhiều bài thơ điếu khi hay tin những người quen, bạn bè như ra đi như khi Trương Định hy sinh (1864), Phan Thanh Giản uống thuốc độc tự tử (1867), thủ lĩnh khởi nghĩa Phan Ngọc Tòng hy sinh (1868). Hai tác phẩm Văn tế nghĩa sĩ trận vong Lục tỉnh và Ngư Tiều y thuật vấn đáp cũng được ông sáng tác trong thời kỳ này.[3] Nguyễn Đình Chiểu qua đời ngày 24 tháng 5 năm Mậu Tý (3 tháng 7 năm 1888). Tương truyền, ngày đưa tang ông, cả cánh đồng làng An Bình Đông rợp trắng màu khăn tang.[7]